Report HTA del vaccino quadrivalente ad alto dosaggio (QIV-HD) EFLUELDA® per la prevenzione dell’influenza stagionale e delle sue complicanze nella popolazione over 65
Anno: 2021 - Vol: 10 - Num. 2
Executive Summary
Problema clinico e gestione corrente
Globalmente, la patologia influenzale colpisce ogni anno il 5-10% degli adulti e il 20-30% dei bambini causando 3-5 milioni di manifestazioni severe e 290.000-650.000 morti (WHO, 2019). In Italia interessa, ogni anno, circa IL 9% della popolazione generale e sono compresi tra ≈8.000 [ISS, Istituto Superiore di Sanità, Epicentro, Sorveglianza mortalità: https:// www.epicentro.iss.it/influenza/sorveglianzamortalita-influenza] e ≈17.000 [Rosano et al., 2019] i decessi annuali in eccesso correlabili all’influenza ed alle sue complicanze e l’84% riguarda i soggetti ≥65 anni (Rizzo, 2014). Pertanto, a causa del carico di malattia, delle possibili gravi complicanze, soprattutto legate a sopraggiunte infezioni batteriche e dunque considerando anche il quadro di antibiotico resistenza esistente in Italia, si configura una situazione in cui il raggiungimento delle coperture vaccinali per tale malattia si rende assolutamente prioritario, vista anche la composizione della popolazione italiana in cui la quota degli ultra 65enni (oggi circa il 23%) è destinata ad aumentare sempre più nel prossimo futuro. L’effetto combinato del ricorso sporadico all’utilizzo di test di laboratorio per la diagnosi di influenza, l’insorgenza potenziale di complicanze gravi e le difficoltà di codifica degli eventi ospedalieri associati può determinare una sottostima del numero di ospedalizzazioni dovute all’influenza e, quindi, del conseguente impatto economico. Visto pertanto l’ampio impatto clinico dell’influenza, risulta particolarmente rilevante riuscire a stimare in modo corretto anche il numero dei ricoveri compresi quelli “sommersi” associati all’influenza. La ridotta protezione offerta dai vaccini attualmente in uso per la popolazione anziana è un problema non risolto di Sanità Pubblica. Lo sviluppo di vaccini antinfluenzali più efficaci per i soggetti di età ≥65 anni risponde ad un'importante esigenza di carattere medico. In particolare, il vaccino ad alto dosaggio è l’unico vaccino antinfluenzale ad aver dimostrato – oltre ad una maggiore immunogenicità - un’efficacia clinica superiore rispetto al vaccino a dosaggio standard nella protezione dall’influenza (confermata in laboratorio); Inoltre, risulta essere associato ad una riduzione del rischio di incorrere in ospedalizzazioni per tutte le cause e per complicanze respiratorie e cardiovascolari (Lee et al. 2018, Lee et al. 2021).
Caratteristiche tecniche
Efluelda è un vaccino antinfluenzale quadrivalente split inattivato ad alto dosaggio indicato, in Italia, per la prevenzione dell’influenza negli adulti di età pari o superiore a 65 anni (dal 7 maggio 2021 è entrata inoltre in vigore la nuova indicazione per la popolazione 60+) che contiene 60µg di HA (emoagglutinina) per ciascun ceppo virale, cioè 4 volte il quantitativo presente nei vaccini influenzali a dosaggio standard, studiato appositamente per la popolazione anziana.
La letteratura a supporto della sua sicurezza ed efficacia si basa su solidi dati clinici, inclusi Randomized Clinical Trials e numerosi studi osservazionali in real world. Tale vaccino consentirà una maggiore protezione in soggetti che, per il fisiologico fenomeno di immunosenescenza, hanno bisogno di vaccini specifici e potenziati, a maggior ragione nelle stagioni influenzali in cui circoleranno altri virus respiratori come Sars-Cov 2. Il vaccino quadrivalente ad alto dosaggio ha dimostrato infatti una maggiore protezione nel prevenire la malattia influenzale nonché i ricoveri ospedalieri negli anziani, che come è noto corrono un rischio maggiore di complicanze, evitando anche eventi cardiovascolari e quadri di polmoniti. Il vaccino ad alto dosaggio è inattivato e da somministrare mediante iniezione intramuscolare. Come per tutti i vaccini antinfluenzali, la preparazione avviene dopo la valutazione epidemiologica delle nuove varianti antigeniche del virus da parte dell’Organizzazione Mondiale della Sanità, con definizione della composizione vaccinale per la stagione successiva.
Sicurezza e Immunogenicità
In termini di sviluppo clinico, è stato dimostrato che la risposta immunitaria indotta dal vaccino ad alto dosaggio quadrivalente è equivalente alla formulazione trivalente per i tre ceppi comuni e risulta maggiore per il ceppo aggiuntivo B. Tale processo viene definito “immunobridging”. Viene così chiamato, perché consente di trasporre tutti i dati e le evidenze di efficacia clinica dal vaccino ad alto dosaggio trivalente a quello quadrivalente. Infatti, lo studio QHD00013 sull'immunobridging di Efluelda (Chang et al, 2019) ha permesso di trasferire tutti i dati di efficacia generati per la formulazione trivalente (Fluzone High Dose TIV-HD) a Efluelda (vaccino ad alto dosaggio, formulazione quadrivalente). Pertanto, i dati contenuti nel presente dominio sono sufficienti per stabilire che il vaccino antinfluenzale quadrivalente ad alto dosaggio (Efluelda) rappresenta nella popolazione anziana un’alternativa ottimale rispetto alle convenzionali strategie vaccinali disponibili nel contesto italiano.
Efficacia
Il vaccino antinfluenzale ad alto dosaggio è l’unico ad aver dimostrato, in uno studio clinico randomizzato controllato, una maggiore efficacia clinica rispetto al vaccino antinfluenzale a dose standard per la prevenzione dell'influenza confermata in laboratorio nei soggetti di età ≥65 anni:
- +24,2% (9,7; 36,5) [DiazGranados et al., 2014]
Questa superiorità dimostrata in RCT è stata confermata in nove stagioni consecutive (dalla stagione 2009-2010 alla stagione 2018-2019) in studi di vita reale in cui più di 22 milioni di persone hanno ricevuto una dose di vaccino antinfluenzale ad alto dosaggio negli Stati Uniti.
Oltre alla prevenzione dei casi di influenza, una meta-analisi pubblicata da Lee et al nel 2018, che include 4 studi randomizzati e 8 studi osservazionali che hanno confrontato il vaccino antinfluenzale HD vs SD durante 6 stagioni influenzali, riferisce un’efficacia relativa superiore per il vaccino HD nel ridurre i rischi di ospedalizzazione per influenza e per cause diverse, polmonite, cause cardiorespiratorie e di ospedalizzazione per tutte le cause indipendentemente dalla conferma di laboratorio di influenza:
- +17,8% (8,1-26,5) sui ricoveri per influenza [Lee et al., 2018]
- +24,3% (13,9-33,4) sui ricoveri per polmonite [Lee et al., 2018]
- +18,2% (6,8- 28,1) sui ricoveri per cause cardiorespiratorie [Lee et al., 2018]
- +9,1% (2,4-15,3) sui ricoveri per tutte le cause [Lee et al., 2018]
L'efficacia superiore del vaccino HD rispetto a un vaccino nella dose standard è stata confermata in tutti i sottogruppi di età nei soggetti di età ≥65 anni, indipendentemente dai ceppi circolanti o dal “match” antigenico.
Un recente aggiornamento di questa metanalisi (Lee et al., 2021) che ha esteso l’osservazione a 10 stagioni influenzali, includendo 15 pubblicazioni in cui si confronta il vaccino antinfluenzale ad alto dosaggio con il vaccino a dosaggio standard, con più di 22 milioni di soggetti vaccinati con il vaccino antinfluenzale ad alto dosaggio, ha confermato le conclusioni precedenti, ed in particolare ha rilevato una superiore efficacia relativa del vaccino ad alto dosaggio rispetto al vaccino a dosaggio standard nella misura di:
- +11,7% (7.0–16.1) sui ricoveri per influenza
- +27,3% (15.3–37.6) sui ricoveri per polmonite
- +17,9% (15.0–20.8) sui ricoveri per cause cardiorespiratorie
- +8,4% (5.7–11.0) sui ricoveri per tutte le cause
Impatto economico
Nel presente capitolo si è analizzato l’impatto in termini di assorbimento di risorse dal punto di vista del Servizio Sanitario Nazionale dell’introduzione del vaccino antinfluenzale quadrivalente Efluelda nel setting assistenziale italiano nonchè il suo profilo di costo efficacia nel confronto con le alternative attualmente disponibili.
In particolare, nel confronto con lo Standard Dose (QIV-SD) e la definizione di ospedalizzazione “cardiorespiratoria” ovvero, approccio che include le ospedalizzazioni per eventi cardiovascolari, permettendo quindi di considerare anche l’effetto dei vaccini ad alto dosaggio nel ridurre questo tipo di complicanze dell'influenza, emerge un profilo di costo-efficacia dominante, con una probabilità di costo-efficacia del 100% già ad una disponibilità a pagare di € 15.000/QALY. Nel confronto con lo Standard Dose (QIV-SD) e la definizione di ospedalizzazione direttamente attribuibile all’influenza, Efluelda risulta associato ad un profilo di costo-efficacia con un ICER pari a € 9.430. Nel confronto con il vaccino adiuvato, considerando per questo una relative efficacy dello 0% verso i vaccini tradizionali, Efluelda risulta costo-efficace con un ICER pari a € 8.835. Considerando, invece, un’efficacia relativa del 6% e del 12%, l’ICER risulta pari a € 11.231 e € 15.331 rispettivamente, definendo un profilo di costo-efficacia favorevole per l’economia di riferimento. Anche nel confronto con l’adiuvato quadrivalente, Efluelda risulta avere, in tutte le simulazioni condotte un profilo di costo-efficacia favorevole o dominante. In termini di impatto sul budget, utilizzando l’approccio alle ospedalizzazioni possibilmente correlate all’influenza con la definizione “cardiorespiratoria”, si ottiene un risparmio dal confronto dei due scenari per quanto concerne le ospedalizzazioni evitate pari -92.755.638 € (valore cumulato nei tre anni dell’analisi). Il risparmio è più contenuto in termini di assorbimento di risorse sanitarie ma comunque presente anche negli altri driver di costo considerati (prescrizione di medicinali, visite dal MMG e accessi al pronto soccorso). Tali risparmi sono incrementali, e raggiungono il loro apice nel terzo anno dell’orizzonte temporale. I costi di acquisizione e somministrazione di Efluelda sono più che compensati dai risparmi derivanti dalle ospedalizzazioni evitate e dagli altri driver presi in considerazione risultando in un risparmio grazie alla nuova tecnologia di oltre 4 Mio € (al prezzo massimo di cessione al SSN); considerando un prezzo scontato, il risparmio complessivo per il SSN sale ad oltre 31 Mio €. Infine, l’analisi condotta da ALTEMS prende in considerazione la sola prospettiva dell’SSN: sono state tuttavia condotte simulazioni che tenessero in considerazione anche la prospettiva sociale; tali simulazioni hanno portato a determinare ulteriori risparmi in termini di perdita di produttività evitata. Trattandosi di una popolazione anziana, abbiamo ritenuto di non discutere ampiamente tale prospettiva poichè la fascia di età presa in considerazione nel modello è altresì caratterizzata da una bassa work force participation.
Impatto organizzativo
Nella prossima stagione influenzale 2021/2022, non è esclusa una co-circolazione di virus influenzali e SARSCoV-2, pertanto, si rende necessario ribadire l’importanza della vaccinazione antinfluenzale, in particolare nei soggetti ad alto rischio di tutte le età, per semplificare la diagnosi e la gestione dei casi sospetti, dati i sintomi simili tra Covid-19 e Influenza. Vaccinando contro l’influenza, inoltre, si riducono le complicanze da influenza nei soggetti a rischio e gli accessi al pronto soccorso. Per la stagione 2020-2021, a causa dell’emergenza COVID-19, al fine di facilitare la diagnosi differenziale nelle fasce d’età di maggiore rischio di malattia grave, la vaccinazione antinfluenzale è stata offerta gratuitamente anche nella fascia d’età 60-64 anni. Per quanto riguarda gli esercenti le professioni sanitarie e socio-sanitarie che operano a contatto con i pazienti, e gli anziani istituzionalizzati in strutture residenziali o di lungo degenza, la vaccinazione è fortemente raccomandata nella prospettiva di una iniziativa legislativa che la renda obbligatoria. La vaccinazione stagionale è raccomandata e offerta attivamente e gratuitamente, con un obiettivo di copertura antinfluenzale “ideale” del 95% e “minima” del 75%. Eppure, nonostante l’offerta sia attiva e gratuita, le coperture in Italia sono molto al di sotto dei target raccomandati sia tra gli anziani sia tra le categorie a rischio, con tassi particolarmente bassi tra gli operatori sanitari e tra le donne in gravidanza. Molti sforzi sono ancora da fare per aumentare l’adesione a tale pratica vaccinale, soprattutto coinvolgendo tutti i professionisti sanitari attori del processo, sia come MMG che come specialisti. Importante può essere anche il ruolo degli ospedali e delle farmacie come setting di diffusione di informazioni e di tecnologie vaccinali.
Analisi etica
Sulla base dei dati disponibili, si può affermare che l’uso del vaccino Efluelda® presenta un saldo favorevole tra rischi e benefici e che la sua introduzione soddisfa i criteri di un’equa allocazione delle risorse. L’acquisizione del consenso informato relativa all’impiego del vaccino Efluelda® è riconducibile a quella di qualsiasi altro trattamento sanitario. Essa dovrebbe essere inoltre sempre personalizzata, e i medici dovrebbero sempre ben illustrare ai pazienti i benefici in termini di salute individuale e collettiva.
Analisi sociale
Relativamente alle aspettative/preferenze dei pazienti riguardo alla tecnologia in oggetto, la presente analisi indica che, essendo dimostrato l’elevato profilo di efficacia preventiva/sicurezza, le aspettative e le preferenze dei pazienti sono, allo stato, da intendersi giustamente soddisfatte. Rimane comunque cruciale la continua rivalutazione delle aspettative dei pazienti sulla vaccinazione antinfluenzale in generale, ancorché sulla tecnologia in oggetto, laddove si rendessero disponibili nuovi dati sul profilo efficacia/sicurezza forniti da una appropriata farmacovigilanza. Alla luce di quanto argomentato, la comunicazione personale e sociale ai vaccinandi sulla tecnologia in oggetto, finalizzata alla libera e volontaria adesione alla vaccinazione antinfluenzale anche relativamente alla tecnologia in oggetto, così come le istanze a carico degli eventuali caregivers, non presentano allo stato particolari criticità, raccomandando comunque che la comunicazione sia improntata a puntualità, comprensibilità, aggiornamento.
Relativamente all’accesso dei pazienti alla tecnologia in oggetto, l’analisi profila allo stato che l’accesso al vaccino antinfluenzale non risente negativamente né di problematiche economiche, né organizzative, ma solo da eventuali (e superabili) deficit di comunicazione e da mancata adesione del vaccinando.
Aspetti legali
Relativamente ai requisiti giuridici per il responsabile esercizio dell’autonomia da parte del paziente/ amministratore di sostegno in vista del consenso informato alla vaccinazione con Efluelda®, la normativa vigente non presenta particolari criticità. Pertanto, l’informazione del medico sul vaccino alla persona assistita (o a chi lo rappresenta) dovrà essere comprensibile, esauriente, inclusiva dei possibili rischi e complicanze legate alla vaccinazione, nonché dei comportamenti che il paziente dovrà osservare nel processo vaccinale. Riguardo all’apparato ordinamentale vigente di interesse per l’equità di accesso alla tecnologia in oggetto, allo stato la normativa vigente assicura l’equo accesso alla vaccinazione antinfluenzale, sia in riferimento all’ordinamento generale che regola il SSN sia alle disposizioni sanitarie ministeriali più recenti. Pertanto, questa istanza appare salvaguardata. Relativamente alle normative che regolano l’autorizzazione all’immissione in commercio dei vaccini e la vaccino-sorveglianza della tecnologia in oggetto, non si presentano allo stato particolari criticità.
